一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助放射治疗

荷兰外科审计数据分析所的 van Zeijl 未来会对胃癌的（新的）辅助外科移植手术收尾了系统综述，篇名发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有百余人死于胃癌，其存活率仍逐年增加，现阶段 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，移植手术仍是外科移植手术的基石，但只不过改进术式，仅仅采用移植手术都很难进一步提较高生存环境率，必须借助辅助外科移植手术手段。

系统靶向外科移植手术和特异性疗法已被推测有效，数据分析者集成了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除胃癌的系统性 II/III 期治疗，以指标（新的）辅助外科移植手术对较高风险胃癌的。

辅助外科移植手术

辅助外科移植手术的治疗主要集之前在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，均治疗针对较高风险 II 期病变或 IV 期病变。外科移植手术手段有数治疗、特异性外科移植手术、诱导、乙型肝炎、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 衍生物（参考布 1）。

布 1 胃癌系统外科移植手术的发展

1． 治疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌胃癌的标准外科移植手术可行性，之前位生存环境为 5.6～11 月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 特异性外科移植手术

特异性疗法是通过启动时病变肿瘤细胞膜、增强特异性应答来对促乳癌，系统设计前景更佳。由于胃癌是特异性原性强悍的乳癌之一，近数十年该领域数据分析广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被核准使用辅助外科移植手术，2011 年开始特异性检查点衍生物渐渐兴起，这些特异性疗法有更较高的底物率、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 诱导

IFNa 外科移植手术中叶胃癌的效果都未受益推测，FDA 核准 IFNa 使用辅助外科移植手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验标示出较高副作用 IFNa 并不需要更长无复再次发生存环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相较较小（n = 280）且数据分析标示出抑制剂危险性很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未推测 IFNa 能更长远期无移转到生存环境（DMFS）和 OS。

该抑制剂长期存在争议的另一个原因就是其严重的危险性诱导作用严重减少了病变的生存环境低质量。未来数据分析应不遗余力识别受益于 IFN 外科移植手术的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的外科移植手术。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在收尾或已收尾的较高风险胃癌辅助外科移植手术的 III 期治疗

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b折衷观察性数据分析起始站OS, RFS, QoL, 危险性情况下R收尾整整20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹单促

折衷1年较高副作用拆分IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

情况下

C

收尾整整

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹单促

折衷

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

情况下

F

收尾整整

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母单促

折衷

1 年较高副作用拆分 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

情况下

R

收尾整整

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母单促

折衷

抗抑郁药

起始站

OS, RFS

情况下

R

收尾整整

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹单促和抗抑郁药匹配纳武单促

折衷

1 年纳武单促和抗抑郁药匹配伊匹单促

起始站

OS, RFS

情况下

C

收尾整整

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

折衷

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

收尾整整

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

妥善处理

1 年约拉菲尼或曲美替尼

折衷

抗抑郁药

起始站

OS, RFS, 安全性

情况下

C

收尾整整

2018

备注

R-招募，C-重新启动，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-诱导，

OS-总生存环境，RFS-无复再次发生存环境，QoL-生存环境外科移植手术

2) 乙型肝炎

胃癌乙型肝炎可诱导持续性的特异性底物以阻止移转到。胃癌细胞膜表示多种不同的系统性促原，最理想的乙型肝炎是能包含所有系统性促原供促原递呈细胞膜（APC）识别并诱导充分的特异性应答。更早促原异质性和诱导的特异性诱导相较较弱，此时乙型肝炎可能更好地发挥诱导作用。

透过自生殖细胞膜产生的乙型肝炎是典型的个体化外科移植手术，但制备这些乙型肝炎历时很长，这给同种异体乙型肝炎的系统设计留给了空间。既往治疗标示出现阶段的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至可能有害，而自体乙型肝炎前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体小脑状细胞膜（DC）外科移植手术 III/IV 期术后病变，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病变无病生存环境且超过 50% 的病变存活。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞膜危险性 T 细胞膜系统性促原 4（CTLA-4）是特异性检查点细胞因子衍生物，CTLA-4 相辅相成 APC 能诱导 T 细胞膜功能，进而压制病变自身的特异性底物。伊匹单促可以绕过 CTLA-4 诱导作用，促进 T 细胞膜活化和凋亡。外科医师需要警惕伊匹单促的副诱导作用，最常见于的不良底物有数高血压、肝硬化、功能障碍系统副底物（如肾上腺机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 以外标示出伊匹单促显着提较高 III-IV 期病变之前位 OS，28.5% 的病变病因受益了控制。因此西欧制剂管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹单促使用 III 和 IV 期不可切除胃癌病变的外科移植手术。现阶段有数项治疗仍在收尾，以数据分析不同副作用伊匹单促针对不同仍须病变的。

4) 促 PD-1 促体

程序性致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面会的 T 细胞膜共诱导细胞因子。情况下组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并不需要诱导过度的特异性应答，依靠特异性耐受。胃癌细胞膜表示 PD-L1 并不需要诱导 T 细胞膜活化和凋亡，促 PD-1 促体并不需要绕过这一诱导作用。

相比伊匹单促，促 PD-1 促体的副诱导作用较少再次发生但危险性相当，主要的副诱导作用有数高血压、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、功能障碍病因、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等黏膜危险性底物。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促使用外科移植手术不可切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，月底 FDA 核准协同系统设计纳武单促和伊匹单促外科移植手术中叶胃癌。数据分析推测纳武单促显着提较高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统性治疗比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体使用可切除中叶胃癌病变的，现阶段试验仍在收尾。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的胃癌病变长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。启动时的糖类蛋白激酶 BRAF 通过启动时丝裂原活化磷酸化（MAPK）通路在细胞膜凋亡之前发挥重要诱导作用，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的酪氨酸蛋白激酶。

数据分析标示出 BRAF 衍生物威罗菲尼和约拉菲尼并不需要持续性 III-IV 期 BRAF 凋亡的病变产生强烈的应答，但 6～8 月后病变会出现乙型肝炎和病因进展，这种乙型肝炎均是由于 BRAF 再启动时或 MEK 凋亡（参考布 2）。

协同系统设计 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物并不需要更长 PFS 和 OS，增加底物率。常见于的抑制剂副底物有数水肿、疲劳、脱发、焦虑和高血压，BRAF 衍生物还能持续性揣损害，如红肿、光敏、过度1]，甚至黏膜。

布 2 BRAF 衍生物再次发生乙型肝炎的物理现象

新的辅助外科移植手术

新的辅助外科移植手术不仅能改善实体的预后，还能提较高移植手术切除率和局部控制率，其并不需要通过监控底物和术后病理收尾指标，对新的辅助外科移植手术不应答的病变可以改用更合适的妥善处理。较高风险胃癌的新的辅助外科移植手术还处在更早阶段，以特异性外科移植手术辅以，有数诱导、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，系统性治疗仍在收尾之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准使用外科移植手术中叶胃癌。T-VEC 并不需要在细胞膜之前复制并持续性这些细胞膜产生粒细胞膜-巨噬细胞膜集落持续性因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（新的）辅助外科移植手术在中叶胃癌的更佳激起了广泛的高度重视，大家都在翘首期待 III 期治疗的验证结果，鉴于前期试验观察到的不良事件严重影响病变生活低质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境低质量的指标。

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校对： 汪宇慧